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2006年08月

細胞の突然死!アポトーシスを起こす自殺酵素、自殺遺伝子とは何?

科学大好き!アイラブサイエンス!このブログでは、最新科学の?をなるべくわかりやすくコメントします。


生物を学んでいく上で、不思議な現象はたくさんある。例えば生物の「変態」である。

イモムシが蝶になったり、オタマジャクシがカエルになったり、ウナギの仔魚がシラスウナギからウナギになる変化はかなり劇的である。

生物は今まであった自分の姿を、どのようにして変えることができるのだろう?今回その「変態」の謎が1つ解けた。
 
生物には細胞を、計画的に死なせる遺伝子や酵素(カスパーゼ)があり、これが関係しているという。これを自殺遺伝子、自殺酵素と呼ぶ。
 
「自殺」というと言葉は悪いが、生物が成長するときには必要不可欠な仕組みである。またガン細胞に応用できれば、癌を消滅させることもできる。
 
今日は生物の変態と、アポトーシス、自殺遺伝子、自殺酵素について調べてみる。
 
 
細胞の運命 ショウジョウバエで仕組み解明 東大チーム

計画的に細胞を死なせる遺伝子(カスパーゼ)を活性化させたり、その程度を調節する仕組みを、東京大のチームがショウジョウバエの実験で明らかにした。カスパーゼの活性化の程度によって、分化、増殖など細胞の幅広い生理機能が制御されていることも分かった。ほ乳類にも同様の仕組みがあり、ハンチントン病など神経変性疾患の解明につながると期待される。米科学誌「セル」電子版で4日発表した。

遺伝的にあらかじめ計画された細胞死は、オタマジャクシがカエルになるときに尾がなくなるなど、生物の形態変化などで重要な役割を果たす。

倉永英里奈講師、三浦正幸教授らはまず、カスパーゼの働きを促進する役割の酵素を突き止めた。ハエの複眼に成長する部分で、この酵素を段階的に増やすと、カスパーゼの活性が高まって死滅する細胞が増えた。外感覚器の剛毛になる細胞集団で酵素を減らすと、カスパーゼの活性が弱まり、剛毛の数が増えた。これらの結果から、カスパーゼの活性化の度合いが、細胞の運命を左右している、と結論付けた。

三浦教授は「神経変性疾患の原因となる神経細胞の変形などにカスパーゼがかかわっているという報告もある。今回の成果はそうした疾患の解明にも役立つのではないか」と話している。(須田桃子 毎日新聞 2006年8月4日)

 

生物の変態とは?

動物の生活史における、いちじるしい形態の変化をさす動物学の用語。

変態には完全変態と不完全変態、不変態がある。

完全変態とは昆虫の変態様式のうち、卵→幼虫→蛹→成虫と変化するもの。不変態、不完全変態に対する用語である。ヘビトンボやクサカゲロウ、シリアゲムシ、トビケラ、チョウやガ、カやハエ、甲虫類、ハチやアリなどの高等な種類にみられる。

不完全変態とは昆虫類においては、幼虫が脱皮をくりかえして成虫となるが、蛹の時期をへない変態の様式を不完全変態という。また、半変態ともいう。不完全変態は、バッタやトンボ、カゲロウ、シロアリ、セミなど原始的な昆虫類にみられる。

不変態とはシミやトビムシなど無翅(むしょう)類の昆虫にみられる変態様式で、幼虫は外部生殖器以外はほとんど変化せずに脱皮をくりかえして成長し、成虫となる。またこの仲間は、成虫になっても脱皮をおこなう。


アポトーシスとは何か?

体をより良い状態に保つために積極的に引き起こされる、管理・調節された細胞の自殺のことをアポトーシスという。

アポートシスは細胞が癌化しそうなときや動物の変態の時におきる。

発見! アポトーシス3つの経路

自殺酵素(カスパーゼ)とは?

細胞をアポトーシスさせる酵素のこと。

細胞の中にあるDNA上の遺伝子p53はDNAが傷つくと、特殊なタンパク質をつくる。これがDNA上のAP1遺伝子に働きかけて細胞をアポトーシス(自殺させる)。このためDNA上の遺伝子p53が傷つくと癌になる可能性が高くなる。

このp53のつくるタンパク質が自殺酵素と呼ばれるカスパーゼである。カスパーゼには数種類あり、多少役割が違う。

アポトーシスは、TNFなどのサイトカインやFasリガンドなど(デスリガンドによる)細胞外からのシグナル や 小胞体ストレス(小胞体で異常なタンパク質が生成するなど)によっても、起きることが知られている。


自殺遺伝子とは?

東京大学医科学研究所の中村祐輔教授、荒川博文助手、国立がんセンター研究所生物学部の田矢洋一室長らが、15日発行の米科学誌セルと、10月4日から横浜市で開かれる日本癌学会で発表する。

がんは、発がん物質などで正常な遺伝子に傷が付いて起きる。普通は、細胞分裂を止めたり、遺伝子の傷を修復したり、最悪の場合は細胞を自殺(アポトーシス)に導いたりして細胞ががん化するのが抑えられるが、その指令を出すp53遺伝子に異常が起きると、がんにつながるとみられている

中村教授らは、p53に関連する遺伝子を探すうちAIP1という新しい遺伝子を見つけた。

細胞の中でAIP1遺伝子を機能させなくする実験をすると、細胞の自殺が抑えられた。また、p53がつくるたんぱく質の端の部分に自殺を引き起こすスイッチがあることも分かった。

強い紫外線などで細胞の遺伝子がひどい損傷を受けるとこのスイッチが入り、AIP1遺伝子に働きかけて細胞の自殺を引き こす、という一連の流れが解明された。ネズミに人のがん細胞を移植し、AIP1を使った遺伝子治療の実験をすると、がん細胞の増殖を抑えられることも分かった。

中村教授は「AIP1を利用して抗がん剤を開発すれば、がん細胞を集中的に自殺させることも可能になる」と話している。(平成12年9月15日)
 

ハンチントン病とは?

ハンチントン病(はんちんとんびょう、英Huntington's disease)とは、大脳中心部にある線状体尾状核の神経細胞が変性・脱落することにより進行性の不規則運動(舞踏様運動、chorea (ギリシャ語で踊りの意))、認識力低下、情動障害等の症状が現れる常染色体優性遺伝病

一般にハンチントン舞踏病(Huntington's chorea)として知られている。

 

 

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永年の夢 体細胞の初期化(マウス)に成功!人はあと20年後?

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体細胞から幹細胞をつくるのは難しい。先日、韓国の黄教授による、ねつ造論文で世間に注目されたのがそうであった。それができたのか?一瞬目を疑った。

「なんだマウスからか。」記事を見てそう思った。いや、それでもすごい。人にも応用できる可能性ができたから...。

幹細胞にだけ働く遺伝子を発見したことが、成功のきっかけだった。やはり遺伝子はすごい。さまざまなはたらきをする神の設計図だ。

これからも遺伝子工学からは目が離せない。素晴らしい発見、そして体細胞の初期化に成功したのは京都大学、医学研究所の山中教授ら。

体細胞の初期化とは分化する能力のない、体細胞を分化する能力のある幹細胞に変化させること。

今日は最近よく話題に出る。幹細胞(ES細胞)についてと、今回の素晴らしい成果について調べてみたい。

関連するニュース
万能幹細胞:卵子や胚使わず作成…マウスで成功 京大


万能幹細胞からできた軟骨のような組織

マウスの体細胞を使った万能幹細胞の作り方 卵子や受精卵(胚(はい))を使わず体細胞だけから、さまざまな組織の細胞に分化する能力を持つ万能幹細胞を作り出すことに、京都大再生医科学研究所の山中伸弥教授らがマウスで成功した。将来、ヒトの体細胞で実現すれば、拒絶反応のない臓器移植や再生医療新薬開発など幅広い応用につながる。同じように万能性を持つ胚性幹細胞(ES細胞)は、作成に卵子や胚を使う倫理的な問題があり、代替手段として期待される。米科学誌「セル」電子版で11日発表した。

胚の段階の細胞は将来、皮膚や臓器などに分化する万能性を持っている。いったん分化した細胞を胚の状態に若返らせ、分化能力を呼び戻すことを「初期化」という。

山中教授と高橋和利・特任助手は、ES細胞と体細胞を融合すると体細胞で初期化が起こることから、ES細胞の中で初期化に必要な遺伝子が働いていると考えた。そこで、マウスのES細胞で特異な働きをする24の遺伝子を調べ、初期化に不可欠な四つを突き止めた。マウスの皮膚細胞にこれらを導入すると、ES細胞とよく似た細胞ができ、iPS細胞(誘導多能性幹細胞)と名付けた。

この細胞をマウスの皮下に注入すると、神経、筋肉、軟骨などさまざまな種類の細胞や組織を含むこぶができた。容器内でも心筋、皮膚、肝臓の各細胞に分化し、万能性を持つことが確認された。また、iPS細胞を使ってもクローン動物作成にはつながらないとされた。

一方、四つの遺伝子はヒトにもあり、山中教授らは、ヒトの体細胞でも同様の初期化ができるか調べている。山中教授は「人間でも比較的少ない遺伝子を使って万能細胞が作れるのではないか。ただ、初期化の詳しいメカニズムは不明で、今後の課題だ」と話している。

▽幹細胞 臓器や組織を構成する細胞に分化する能力を持った細胞。胚の初期段階から作り出す胚性幹細胞(ES細胞)は、体のさまざまな細胞や臓器に成長する性質を持つため「万能幹細胞」とも呼ばれる。一方、骨髄や血液、肝臓、皮膚など特定の細胞にだけ分化する幹細胞は、体性幹細胞と呼ばれる。

◇再生医療に新たな突破口

京都大がマウス実験で体細胞だけから万能幹細胞を作成したことは、倫理的課題を抱えていた再生医療研究に、新たな突破口を開く成果といえる。ただ、実際の治療に使うには細胞の安全性確認が不可欠で、実現には相当時間がかかりそうだ。

新たな組織を再生する以外に治療法がない脊髄(せきずい)損傷や臓器不全などの難病では、受精卵やクローン胚(はい)から作成する胚性幹細胞(ES細胞)を使った再生医療が有望視されてきた。新薬などの開発にも役立つ。

だが、受精卵を使うと生命の始まりである胚を壊すという倫理的問題が起きる。クローン胚の場合には、卵子の提供を受けねばならないほか、クローン人間誕生につながりかねない恐れがある。このため、日本での研究は厳格な手続きが必要で停滞気味だった。米国でも倫理的問題から政府はES細胞研究への予算支出を認めていない。しかし、成果が大きいと期待されるため民間資金での研究が進められている。

皮膚細胞だけから万能細胞を作った今回の研究は、受精卵を壊したり、卵子集めをする倫理的な問題を回避できる。

西川伸一・理化学研究所幹細胞研究グループ・ディレクターは「今回の成功は、(初の体細胞クローンの羊)ドリーが生まれて以来の驚きだ。体細胞の初期化は世界中の研究者の夢だった。再生医療の歴史を塗り替える可能性もある」と話す。

一方、この研究が実際の難病患者の治療に結びつくには「少なくとも20年はかかるだろう」(中辻憲夫・京都大再生医科学研究所長)との指摘もある。作られた細胞の安全性確保、安定した増殖法の確立など、乗り越えねばならないハードルが多数残っているからだ。

生命倫理に詳しい位田隆一・京都大大学院法学研究科教授は「マウスの成果がヒトでも同じかどうか、冷静に見極める必要がある。患者の細胞を使う研究や臓器の置き換えなど、倫理的な問題は常に付きまとう。一つ一つ丁寧に判断していくことが必要だ」と話す。(毎日新聞 2006年8月11日)


いろいろな細胞について


体細胞とは?
体の各部をつくっている細胞のこと。神経細胞、肝細胞、筋肉細胞などのような細胞。これらの細胞は分裂してふえるが、いくら分裂しても性質の違う他の細胞には分化しない。(変化しない)

幹細胞とは?
多様な細胞に分化する能力をたもったまま、自己増殖する一群の特別な細胞。

胚性幹細胞とは?
本質的な意味での幹細胞は受精卵である。受精卵は、成体がもつすべての細胞をつくりだすことができるので、全能性(totipotent)をもつとされる。受精卵が細胞分裂をくりかえし、さまざまな機能をもつ体細胞へと分化していくにつれて、全能性はしだいにうしなわれていき、細胞が分化できる範囲も狭められていく。

ES細胞とは?
ヒトの初期胚で、受精卵と同じように、万能性をもつ胚性幹細胞(ES細胞:Embryonic Stem Cell)が確立された。これは、再生医療に必要な臓器を実験室内でつくりだす可能性を開くものとして大きな注目をあびている。

体性幹細胞とは?
成体の体細胞のなかにも、多様な細胞に分化する能力、すなわち多能性(pluripotent)をたもつものがあり、体性幹細胞(Adult Stem Cell)とよばれる。血球をつくる骨髄の造血幹細胞のほか、神経、肺、筋肉、皮膚、肝臓などで、近年多くの幹細胞がみつかっている。

初期化とは?

胚の段階の細胞は将来、皮膚や臓器などに分化する万能性を持っている。いったん分化した細胞を胚の状態に若返らせ、分化能力を呼び戻すことを「初期化」という。

iPS細胞とは?

京都大学の山中教授らが、マウスのES細胞で初期化に不可欠な働きをする24の4つの遺伝子を突き止めた。マウスの皮膚細胞にこれらを導入すると、ES細胞とよく似た細胞ができ、これをiPS細胞(誘導多能性幹細胞)と名付けた。
 

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日本人の長寿解明!手がかりはミトコンドリアDNA?

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先日、認知症やアルツハイマー病に効く食品についてこのブログで紹介しましたが、何だったでしょうか?

え〜もう忘れてしまった?しょうがないなあ、という私もすっかり忘れてしまいました。もしや認知症では?と思いブログを読み返しました。

そうでした。ホヤや日本茶でしたね。たしかプラズマローゲンやカテキンという物質が活性酸素を抑え、脳細胞を長生きさせてくれるという話だったと思います。

今日はDNAから日本人の長寿に関係のある遺伝子の型がわかったという話題です。この遺伝子が脳細胞を長生きさせてくれるのだそうです。

しかもミトコンドリアのDNAが!ミトコンドリアにDNA?DNAは核じゃないの?

さて、またまた疑問が出てきました。今日はこの謎に迫りたいと思います。

関連するニュース

長寿解明手がかり、ミトコンドリアDNAの個人差特定
2006年8月11日16時20分  読売新聞)

  
ウシのミトコンドリア 2μm
 
 
ミトコンドリアとは何か?
 
細胞内に存在するカプセル状の小器官。細胞が活動するためのエネルギーを供給するために、糖や脂肪などをアデノシン三リン酸(ATP)というエネルギー源にかえる働きをしている。
 
そこで、ミトコンドリアは細胞の「発電所」といわれる。ミトコンドリアが糖からATPをつくる過程で、酸化還元反応が頻繁におこなわれるため、この働きは細胞レベルの呼吸とよばれる。
 
ミトコンドリアは真核細胞(核が膜の中にある細胞)に存在する。細胞の中にふくまれるミトコンドリアの数は、その細胞の働きによってことなる。たとえば、筋肉細胞のように、とくにエネルギーが大量に必要な細胞は、ほかの細胞よりも多くのミトコンドリアをふくんでいる。
 
ミトコンドリアは酸素を必要とする好気性菌とひじょうによく似ていることから、真核細胞に好気性菌が感染して共生するうちに誕生したと、科学者たちは考えている。
 
 
ミトコンドリアDNAとは何か?
 
ミトコンドリアは細胞核にあるDNAとは違う、独自のDNAを持っていることが分かりました。ミトコンドリアがDNAを持っていることは、1963年スウェーデンのストックホルム大学の生物学者マーギット・ナス氏が発見しました。
 

なぜミトコンドリアにDNAがあるか?
 
ミトコンドリアDNAは、大昔に好気性細菌が、他の細胞に入り込んで共生するようになったため、独自のDNAを持っていると考えられています。
 
ミトコンドリアのDNAは本来のDNAと混乱しないよう、「mtDNA」と書きます。ミトコンドリアには核のようなものはなく、数千ものmtDNAがミトコンドリア内に存在することが分かっています。  
 
 
ミトコンドリアDNAと核DNAの違いは何?
 
�@.核DNAに比べて塩基置換が多い。

DNAは細胞は増える時に、コピーをして増えます。このコピーですが、時々間違ってコピーされることがあります。この間違いを塩基置換(えんきちかん)といいます。また、コピー時だけでなく、何らかの刺激などで、DNAの配列が変わってしまうこともあります。

塩基置換は致命的なときもありますが、なにも影響がなかったり、少し影響したりする場合があります。塩基置換は生物が環境に適応するのに、とても大切なことです。もし遺伝子が完璧にコピーばかりされていたら、環境が変化した時、その生物はそれに適応できずに絶滅してしまいます。

mtDNAの塩基置換は通常のDNAと比べると5〜10倍早いとされています。人とチンパンジーのDNAを見てみましょう。チンパンジーは人と同じ祖先から進化したといわれています。DNAを比べてみると1%しか違わないということが分かります。一方、ミトコンドリアDNAを比較するとその違いは9%とDNAと比べると多いことが分かります。
 
�A.mtDNAは母親のものだけが遺伝で伝わる。

mtDNAは母親のものだけが子供に伝わることが分かっています。父親のmtDNAは卵と精子が受精した後、排除されることが確認されています。みなさんの体の中のmtDNAはすべておかあさんと同じmtDNAなのです。なぜおとうさんのmtDNAが伝わらないかというと、精子のミトコンドリアは運動をする尾の部分だけにあり、受精のとき尾は切り離されてしまうからです。
 
�B.mtDNAの方がはるかに多い。

ミトコンドリアDNAの数の多さである。一個の細胞に核のDNAは一つなのにミトコンドリアは数百個含まれており、ミトコンドリア一個にミトコンドリアDNAが五、六個あるため、細胞当たりでは一〇〇〇個以上も存在することになる。そのため、組織から大量に収集することができ、分析しやすくなっている。
 

今回、ミトコンドリアDNAで何がわかったの?

人のミトコンドリアDNAの1万398番目の塩基がG型(グアニン)だとA型(アデニン)に比べ、ミトコンドリア内のカルシウムイオン濃度が低いことを突き止めた。

アルツハイマー病や、パーキンソン病ともに脳の神経細胞が正常に働かなくなる病気であるが、A型(アデニン)のタイプの人に多いことがあることがわかっていた。
 
日本人はG型が7割と多く、欧米人では3割しかない。特に日本人の100歳以上の高齢者の8割はG型だった。 ミトコンドリアDNAのG型の人が、長寿に関係がありそうなことがわかった。
 
 
アルツハイマー病、パーキンソン病とは何か?

アルツハイマーとは?

脳細胞が死滅する病気。

アルツハイマー病の人の脳を解剖すると、脳が全体にちぢんでいる。とくに認識に関する部分の縮みがひどく、神経細胞がもつれあって神経原線維変化をしめしている。また、アミロイドといわれる色素タンパクが、脳にしみついて(老人斑)いるのが大きな特徴である。アセチルコリンという刺激をつたえる化学物質が減少したり、その受容体の数が少なくなっているという報告もある。 

パーキンソン病とは?

筋肉の動きが徐々に低下していく病気で、ふるえ、筋肉のこわばりがみられるのが特徴。35歳以降に発病することが多い。

大脳の基底核(脳の中心にある脳梁、海馬など古くからある部分)には神経細胞と神経線維がたくさんあつまっており、運動や体のバランスをコントロールしている。

この部位の病変によって発病するのが、パーキンソン病である。とくに中脳にある黒質という細胞は、神経から神経へ情報をつたえる化学物質のドーパミンをつくっているが、パーキンソン病患者ではこの働きに変化がおこる。そのためドーパミンがつくられなくなって、神経間の情報伝達がうまくおこなわれなくなる。


カルシウムイオンのはたらきは?

★種々の生理作用を営んでいるのは、イオン化カルシウムです。
「神経筋作用」
「細胞膜機能」
「外分泌および内分泌作用」
★腸管からの吸収、腎での排泄・吸収、骨での吸収・形成の3つの経路でCa代謝が調節されている。
PTHと活性型ビタミンDが協動的に作用しているので、一方が欠乏しても低Ca血症などのCa代謝異常を引き起こす。一方、いずれかのホルモンの過剰で高Ca血症が引き起こされる
★血中のカルシウム濃度が高くなりすぎると心臓の動きが止まり(心停止)、また、濃度が低くなりすぎると呼吸が止まる(呼吸停止)。
★神経細胞の働きは正確なCa2+濃度に依存しています。
★多くの酵素はCa2+を補助因子として必要です。
★血液が凝固するにはCa2+が必要です。
★骨と血液の間の恒常性を調節する上で重要なホルモンが上皮小体から分泌されるPTH(parathyroid hormone上皮小体ホルモン)です。 
 
 
 
 
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