赤色プロントジル
 1939年のノーベル生理学・医学賞は、ドイツの生化学者、ゲルハルト・ドーマクが発見した薬剤「プロントジル」の抗菌効果の発見に対して贈られた。

 「プロントジル」というのは、赤色アゾ染料の一種。1932年ドーマクが、赤色プロントジルを調べたところ、レンサ球菌に感染したマウスを治療できた。レンサ球菌による感染症は重篤なものも多く、ヒトに対して効果があれば貴重な薬品となる。

 このとき、偶然ドーマクの娘がレンサ球菌感染症に感染し、他の治療がすべて効果を発揮しない段階に至って、赤色プロントジルを投与したところ完治し、確証を得た。

 プロントジルの効果は抜群であった。ドーマクの愛娘を皮切りに、有名、無名をとわず、数多くの人の命を次々と救う。イギリスの首相ウィンストン・チャーチルの命も、その一つであった。もし、プロントジルがなければ、1942年にチャーチルは死亡、第二次世界大戦は違ったものになっていたかもしれない。


 後に、染料が重要なのではなく、この化合物から分解して生じるスルファニルアミドが効力の本質であることがわかり、スルホンアミド (-S(=O)2-NR2) 部位を持つ合成抗菌剤・化学療法薬(サルファ剤という)が数多くつくられた。

 サルファ剤は、生物由来ではないので、抗生物質とは違う化学療法剤である。サルファ剤は、どういう仕組みで働くのだろうか?


 サルファ剤(スルフォンアミド剤)の働くしくみ
 サルファ剤の合成の基となったものは色素。色素は、細胞を染める。細胞は、染色することによって、内部構造をふくめ、詳細な観察が可能になるものだ。ドマークが色素に着目したのはなぜだろう?

 いろいろな染料には、ある臓器の細胞だけを染めるとか、ある特定の病原微生物を染めるとかいった特異性がある。もしかすると、その特異性を利用して、病原微生物のみを殺す化学物質、すなわち「魔法の弾丸」を探し出すことができるのではないか・・・と考えた。

 ドーマクは、赤色のアゾ染料(アゾ基N=Nの化合物)である、赤色プロントジルという物質を服用することで薬効を発見した。

 この染料は、生体内では効果があるが、試験管内の実験では薬効を示さなかった。実は、プロントジルそのものは薬効を示さないプロドラッグ(体内で化学変化する薬)であり、生体内で代謝されることで「スルフォニルアミド」が生じて、薬効を示すことがわかった。結局色素とは無関係だったのである。

 サルファ剤は、この「スルファニルアミド」を骨格とする化学療法薬で、作用機序は葉酸合成の最初の段階の阻害。サルファ剤が、パラアミノ安息香酸(PABA)に類似した構造を持ち、PABAとの拮抗により葉酸合成を阻害してプリン合成を抑制する。プリンはDNAの原料であるから、細菌などの微生物は、葉酸合成が阻害されると死滅する。

 しかし、動物はもともと葉酸を合成できず、食餌中から摂取するのでサルファ剤の影響を受けない。 細菌にとって葉酸は不可欠な物質だが、原料のひとつであるp-アミノ安息香酸とプロントジルの代謝物であるスルファニルアミドがそっくりなため、間違えて結合し、ジヒドロ葉酸合成酵素の働きを阻害していたのであった。


 ゲルハルト・ドーマク
 ゲルハルト・ドーマク(Gerhard Domagk, 1895年10月30日~1964年4月24日)はドイツの病理学者、細菌学者の医師。1947年にノーベル生理学・医学賞を受賞した。受賞理由は「プロントジルの抗菌効果の発見」である。

 ドイツ東部(現ポーランド)のラゴフに生まれる。1913年ユトランド半島にあるキール大学に入学するが、第一次世界大戦開戦により、従軍する。1915年に負傷し、学業に戻る。1921年に卒業し、医学博士号を取得後、1924年にグライフスヴァルト大学の病理学講師となる。1925年にはミュンスター大学病理学講師に代わる。

 1927年デュッセルドルフにあったIG・ファルベン社の実験病理学細菌学研究所の実験病理学と細菌学の研究主任を大学と兼任する。1928年にはミュンスター大学一般病理学・病理解剖学特任教授となる。プロントジルに化学抗菌作用が存在することを発見したという理由で1939年にノーベル生理学・医学賞を受賞する。

 しかしながら、ナチ政権によりドイツ人の入賞が禁じられていたため辞退した。1947年、第二次世界大戦後にあらためて受賞した。1958年にミュンスター大学一般病理学・病理解剖学教授となり、1959年にはロンドン王立協会外国人会員に選ばれた。

 ドーマクの発見は1927年にIG・ファルベン社における研究から始まった。同社は細菌の化学療法に利用できる薬剤の開発をねらっており、ドーマクにすべてがまかされた。1932年、赤色アゾ染料の一種、赤色プロントジルを調べたところ、レンサ球菌に感染したマウスを治療できた。レンサ球菌による感染症は重篤なものも多く、ヒトに対して効果があれば貴重な薬品となる。このとき、ドーマクの娘がレンサ球菌感染症に罹患し、他の治療がすべて効果を発揮しない段階に至って赤色プロントジルを投与したところ完治した。

 1935年、服用量などを確認後、赤色プロントジルが世界初のサルファ剤系合成抗菌薬として発表された。これを受けて、官能基などを置換し、より安価で安全な数千種にも及ぶサルファ剤誘導体が生まれた。これにより肺炎などを起こす細菌の他、真菌・原虫などのさまざまな微生物感染症に対する有力な武器が手に入ったことになる。

 1951年、抗結核性のイソニアジド(イソニコチン酸ヒドラジド)を発見し、ストレプトマイシンとの併用により結核に対して高い効果を発揮した。チオセミカルバジドも彼が開発した結核の化学療法薬である。

 1964年、ケーニヒスフェルトで没した。(Wikipedia)


 歴史を変えた「魔法の弾丸」
 染料から薬を開発するという発想は、ちょっと思いつかない独創的なものだ。これは、ドーマクが最初ではなかった。以下は中野徹氏の「歴史を変えた魔法の弾丸」からの引用。

 ロベルト・コッホ、は細菌学黎明期における天才だ。そのコッホの弟子、パウル・エールリッヒという名をご存知だろうか。パスツールやコッホに劣らず、いや、独創性を天才の指標とするならば、その二人よりも一段上といってよいほどの天才なのである。

 プロシアにおいて化学工業が隆盛を迎えた時代、エールリッヒは、細胞を『染める』ということを思いつく。細胞というのは、おおむね透明に近い。染色することによって、内部構造をふくめ、詳細な観察が可能になると考え、実際におおきな業績をあげた。しかし、エールリッヒの思考はそこにとどまらなかった。

 いろいろな染料には、ある臓器の細胞だけを染めるとか、ある特定の病原微生物を染めるとかいった特異性がある。もしかすると、その特異性を利用して、病原微生物のみを殺す化学物質、すなわち『魔法の弾丸』を探し出すことができるのではないか、と、まで、エールリッヒの『妄想』はふくらんだのだ。生薬から単離されたキニーネ以外、そのような物質が全く知られていなかった時代、ぶっちぎりの独創性をもつ発想であった。

 単なる着想だけなら、妄想と片付けられてしまうところだ。しかし、天才エールリッヒは違う。その考えに沿った研究を開始し、不治の病であった梅毒の治療薬についてのスクリーニングをおこなった。そして、弟子であった秦佐八郎が606号(サルバルサン)という駆梅薬を発見したのである。しかし、それで終わってしまった。その後、20年以上にわたって、エールリッヒの独創的な考えに基づく薬剤探索は成果を生み出さなかった。そして、ほとんどの会社は、当然のようにその戦略をあきらめていった。


 第一次世界大戦、死にゆく傷兵
 第一次世界大戦後の経済状態が悪い中、唯一、その半ば見捨てられた創薬戦略を継続していた会社があった。それが、ドイツの化学産業を振興させるためにつくられたトラスト「IGファルベン」である。いまではポーランドの一部になっているドイツ東部出身の医師ゲルハルト・ドーマクは、その研究チームに参加する。決して、その戦略に魅せられたから、という訳ではない。病理医として貧しい生活にピリオドをうちたかった、というのが正直なところであった。しかし、そのドーマクが、天才・エールリッヒのアイデアを甦らせることになる。

 衛生兵として第一次世界大戦に参戦していたドーマクは、戦場において、傷口から進入した細菌により命を落とす兵士たちをいやというほど見ていた。その多くは、連鎖球菌-ありふれた細菌で敗血症や扁桃腺炎などを引き起こす-によるものであった。IGファルベンに入社したドーマクは、その溶連菌感染に対する『魔弾』の探索にたずさわることになった。

 ドーマクは、研究において優れた能力を発揮する。スーパー連鎖球菌とでもよぶべき毒性の高い細菌を単離し、その細菌を感染させたマウスに、化学者チームが合成した物質を投与し、その効果を次々と判定していった。効果がありそうな化学物質にいろいろな修飾が付加され、最終的に、治療効果が抜群のアゾ色素、真っ赤な薬剤であるプロントジルが著効を発揮することを発見した。


 第二次世界大戦、チャーチルを救う
 結果オーライではあったのだが、ドーマクたちのチームは、プロントジルのどの化学構造が抗菌作用に重要であるかについて、まったく誤った解釈をしていた。そして、その間違いに気づいたのは、なんと、過去の、そして、将来の敵国であるフランスのチームであった。後から考えると、どうしてドイツチームの誰もがそのような簡単なことに気づかなかったのか、不思議でしかたがない。しかし、優秀な科学者たちにとっても、先入観というのは、それほど大きいものなのだ。

 ドイツチームのうけた打撃は大きかった。その情報がフランスからもたらされてから2年もの間、おもてだった反応をまったく示さなかったというのが、その衝撃の大きさを物語っている。しかし、フランスチームが効果ありとした化学物質は、あまりに構造が単純で、特許をとることすら困難であった。そのことを逆手にとり、ドイツチームは、たくみな特許戦略・宣伝戦略を展開して多大な利益をあげていく。

 プロントジルを嚆矢として開発された抗菌性薬剤-いろいろな誘導体もふくめてサルファ剤と総称される-の効果は抜群であった。最初に試されたドーマクの愛娘を皮切りに、有名、無名をとわず、数多くの人の命を次々と救っていった。第二次世界大戦中の敵国首相ウィンストン・チャーチルの命も、その一つであった。ペニシリンがチャーチルの命を救ったという話が広まっているが、実際にはサルファ剤の誤りである。もし、敵国の科学者ドーマクたちがサルファ剤を開発していなかったら、チャーチルは1942年に間違いなく落命し、大戦後の世界はいまと違った姿を見せていたはずだ。


 サルファ剤に纏わる悲劇
 新大陸でもサルファ剤はひろく受け入れられた。しかし、あまりに広く使われたがための悲劇、サルファ剤そのものではなくてサルファ剤を飲みやすくするために混合された物質による死亡事故があいつぎ、何十人もの命が奪われた。そして、この薬禍が、FDA(米国食品医薬品局)の設置をもたらし、薬剤の効果や副作用についての認可制度へと発展していったのである。

 サルファ剤がひきおこした悲劇は薬禍だけではない。ナチスの強制収容所において、サルファ剤の薬効を確認するための人体実験がおこなわれ、多くの人を傷つけ、多くの人命を奪った。1939年、ドーマクは『プロントジルの抗菌効果の発見』でノーベル賞に輝くのであるが、その受賞はナチスによって拒否され、実際に賞を受け取ったのは、第二次世界大戦が終了した後、1947年になってからであった。

 それほど偉大な薬なのに、サルファ剤などというのは聞いたことがない、と、不思議に思われる方もおられるかもしれない。それもそのはず、現在ではほとんど使われることがない薬なのだ。理由は大きく二つ。構造が単純であるがために、耐性菌ができやすかったこと。そして、それ以上に、ペニシリンをはじめとする多くの抗生物質が開発されたこと、にある。しかし、その歴史的役割はきわめて大きなものであった。

 タイトルに『奇跡の薬』とあるのは、その発見や薬効が奇跡的であっただけではない。創薬の方向性を決定づけ、特許戦略のありかたに影響を与え、悲劇をのりこえてFDA設置を促し、さらには、歴史をも変えた。これらの奇跡的な影響をも含意しているのだ。サルファ剤の歴史は、きわめて多方面において、実に多くの示唆をあたえてくれる。医学や薬剤に少しでも興味がある人にとって、これほど読み応えと含蓄のある本はない。


参考HP HONZ:歴史を変えた魔法の弾丸 Wikipedia:ゲルハルト・ドーマク サルファ薬


特効薬はこうして生まれた―“魔法の弾丸”をもとめて
クリエーター情報なし
青土社
サルファ剤、忘れられた奇跡 - 世界を変えたナチスの薬と医師ゲルハルト・ドーマクの物語
クリエーター情報なし
中央公論新社

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