18種の毒ヘビに有効、画期的な血清製造法を開発

 熊本ではまだまだ余震が続いているようだ。日本は地震の多い国であるが、日本に生まれて幸運に思うことの方が多い。それは、今はまだ平和なこと、経済がゆたかであること、おいしい水が豊富にあること、風光明媚なこと、そして毒蛇が少ないことかもしれない。

 世界では、毎年9万4000人もの人々が毒ヘビに咬まれて命を落としている。死者数が特に多い地域は、南アジアとサハラ以南のアフリカだ。

 彼らの命を救えないのは、抗ヘビ毒の血清が手に入りにくいからだ。ヘビ毒は複数の種類のタンパク質からなり、ヘビの種類によって成分や構成が異なる。そのためかなり最近まで、毒ヘビに咬まれたら、その種類のヘビの毒にだけ効く専用の抗毒血清で治療するのが最善とされてきた。



 だが、それには約600種の毒ヘビのうち、どれに咬まれたのか正確に分かる必要があるうえ、各種のヘビ毒に効く血清を備蓄しておくコストもかかる。

 また、アフリカには複数種のクサリヘビやコブラの毒に効く抗毒血清があり、現在はそれを使った治療が最も有効だ。しかし、報道によると、この血清の備蓄は2016年6月にも枯渇するという。血清の大半を製造していたフランスの製薬会社が、利益の出ない血清の生産をやめてしまったからである。

 だが、今回タイの科学者たちが、アジアとアフリカの18種のヘビの毒に効く抗毒血清を作る方法を発見したと、いわゆる「顧みられない熱帯病(neglected tropical disease)」の研究を扱う科学誌「PLOS Neglected Tropical Diseases」に研究成果を発表した。

 研究チームは、自分たちの血清は従来のものより安く、より広い範囲のヘビ毒に効果があるので、血清を最も必要とする貧しい地域にも供給できると主張している。いったいどんな方法で血清をつくるのだろうか?


 ヘビ毒を「ろ過」をして濃度を高める

 タイ、バンコクのチュラポーン研究所のカヴィ・ラタナバナンクーン氏は、ヘビ毒の恐ろしさを何度もじかに経験している。

 「私はこれまでに15匹の犬を飼いましたが、そのうちの5匹がコブラに咬まれて死んでいます」と彼は言う。「自宅の庭に体長1.5mのコブラが現れることもあります。私たちにとって、毒ヘビは身近な問題なのです」

 より多くの種類のヘビ毒に効く血清を開発するため、ラタナバナンクーン氏の研究チームは、アジアの主要な毒ヘビである4種のコブラと2種のアマガサヘビから12種類のヘビ毒のサンプルを採取した。

 なかでもアマガサヘビ(Bungarus multicinctus)は手に入りにくかったので、野生のヘビを1匹100ドルで買い取るという口コミを広めて入手したという。捕獲されたヘビは、タイ赤十字社が運営するスネークファームが保護して、研究チームのために毒を採取した。

 抗ヘビ毒血清の一般的な作製法では、致死量に満たないヘビ毒を天然のままの状態でウマに注射し、できてきた抗体を回収する。

 けれども今回の研究では、12種類のサンプルのうち9種類を「超ろ過」して最も致死性の高い毒性タンパク質を取り出し、ろ過できるだけの量がなかった残りの3種類のヘビ毒と一緒に投与した。

 研究チームは、毒以外の成分を減らし、ヘビ毒の最も重要なタンパク質の濃度をあげることで、複数のヘビ毒に効く抗体の多い血清を一度に作れると考えたのだ。

 彼らの論文によると、こうして得られた血清を、ヘビ毒を注射したマウスに注射したところ、そのすべてが回復したという。さらに、この血清は、研究に用いた6種のヘビの毒だけでなく、類縁種の12種のヘビの毒にも効果があることが明らかになった。

 ラタナバナンクーン氏が特に驚いたのは、この血清が、アフリカのエジプトとカメルーン原産のヘビの毒にも効いたことだった。これらはいずれもコブラの仲間なので、毒素も似ているせいかもしれない。

 研究チームは、この方法で、アジアとアフリカのコブラ科のすべてのヘビの毒に効く血清を作れるようになるだろうと考えている。


 「特許を取得する予定はありません」

 米アリゾナ大学VIPER研究所のレスリー・ボイヤー所長は、実験で作られた抗体の数は、血清の有効性の指標となるもので、なかなか立派な数字であるが、他の開発中の抗毒血清に比べて特に多くはないと言う。また、ラタナバナンクーン氏らの研究が小規模で、新しい血清による治療の結果を、伝統的な専用の血清による治療の結果と直接比較していない点は問題だと指摘する。

 けれども彼女は、この研究は原理を証明したよい実験であり、ハイテク技術を駆使して合成抗毒血清を開発しようとする取り組みに比べると泥臭いが、より実用的なアプローチであるかもしれないと言う。

 「私自身は、彼らの方法は好きですね。アジアの小さな国々では、めずらしいヘビによる咬傷を治療する方法がなくて困っていると聞きます。ラタナバナンクーン氏らの血清が実用化されれば、こうした国々の公衆衛生は大幅に向上するでしょう」とボイヤー氏。彼女は、タイの研究チームが、もっと多くの研究資金を獲得して、より大規模な比較対照試験を実施できるようになることを願っている。動物を使っての試験が終わったら、今度はヒトでの臨床試験だ。

 研究チームは、自分たちのマルチ血清を市販するときには、手頃な価格で容易に入手できるようにするつもりだと強調する。ラタナバナンクーン氏は言う。

 「製造プロセスは非常に簡単なので、特許を取得する予定はありません」


 ヘビ毒とは何か?

 ヘビ毒 (snake venom)とは、毒蛇の持つ毒物質の総称。神経毒と出血毒、筋肉毒に大別される。

 ヘビ毒は、複数のタンパク質で構成され、多くの種では消化液(消化酵素)が毒腺に溜まった物。一部の種(ヤマカガシ)では、餌として捕食した動物(ヒキガエル)の毒ブフォトキシンを再利用している。毒を持つヘビの多くはコブラ科 (Elapidae) 、クサリヘビ科 (Viperidae) 、ナミヘビ科 (Colubridae) に属するヘビで、450種程度とされている。

 同じ種の毒でも生息地域により毒性分が異なっていることが報告され、餌が差異の原因となっていると考えられている。また、神経毒を持つとされている種でも出血毒の成分が一部含まれていること、逆に出血毒を持つとされている種でも神経毒の成分が一部含まれていることが知られている。


 神経毒とは何か?

 主にコブラ科のヘビが持つ毒。毒の作用部位から、4種に分けられる。

 動物の神経・筋接合部の神経伝達を攪乱する。アミノ酸数60〜74程度のポリペプチド。 作用としては、神経伝達を攪乱し、骨格筋を弛緩或いは収縮させ、活動を停止させる。横隔膜が麻痺することで呼吸困難に陥り絶命する。主な成分と作用は、

 1. α-ブンガロトキシン(α-bungarotoxin)、(α-neurotoxins) 
東南アジア、台湾に分布するアマガサヘビが保有するほか、多くのヘビから類似体が見つかっている。 神経筋接合部のシナプス後膜(筋肉側)のニコチン性アセチルコリン受容体と結合し、アセチルコリンの結合を妨げる。結果、筋肉は弛緩。

2. β-ブンガロトキシン(β-neurotoxins) 
ホスホリパーゼA2作用を有することから神経筋接合部の神経側の膜に作用し、アセチルコリン(神経伝達物質)の放出を妨げる。結果、筋肉の収縮を阻害。

3. デンドロトキシン
アフリカのマンバが保有。神経のカリウムイオンチャネルを阻害。カリウムイオンの神経からの放出を阻害する事で、神経の興奮が元に戻らずアセチルコリンの放出が続く。結果、筋肉の収縮が続く。

4. ファシキュリン
アフリカのマンバが保有。シナプス後膜のアセチルコリンエステラーゼの働きを阻害。受容体に結合したアセチルコリンの分解を妨げ、神経の興奮が継続される。結果、筋肉の収縮が続く。


 出血毒とは何か?

 血液毒とも呼ばれる。主にクサリヘビ科のヘビが持つ毒。

 血液のプロトロンビンを活性化させ、血液を凝固させる。その際に凝固因子を消費する為、逆に血液が止まらなくなる。さらに、血管系の細胞を破壊することで出血させる。血圧降下、体内出血、腎機能障害、多臓器不全等により絶命する。特に腎臓では血栓により急性腎皮質壊死を起す。

 ニホンマムシでは、次のような毒成分を含む。
1.ブラジキニンを遊離する酵素:末梢血管の血管拡張を行い血圧を降下させる。
2.ホスホリパーゼA2:溶血作用に関与する。
3.トロンビン様酵素:細胞膜を溶解する酵素や血液凝固系に作用する。
4.アリルアシダーゼ、エンドペプチダーゼ:タンパク質分解酵素で、咬傷部の骨格筋変性に作用する。
5.出血因子:毛細血管に作用し、強力に体内出血を誘発する。


 筋肉毒とは何か?

 主にクサリヘビ科とウミヘビ科が持つ毒。主要な物質はミオトキシンのみで、またこれ単体のみを持つ毒ヘビは確認されていない。このため広義に出血毒に含めることがある。

 筋肉細胞のDNAにインターカレーションを起こし、核酸の合成を阻害、アポトーシスを引き起こす。全身の筋肉痛やミオグロビン尿を誘発し、多臓器不全や失血性ショック等で絶命する。(Wikipedia)


参考 National Geographic news: 18種類の毒ヘビに有効、画期的な血清製造法を開発


毒物雑学事典―ヘビ毒から発ガン物質まで (ブルーバックス)
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講談社
毒ヘビのやさしいサイエンス:咬まれるとアブナイ話
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化学同人

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